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El Hospital de Santiago es un edificio de estilo artístico renacentista, construido entre 1562 y 1576, está considerado El Escorial andaluz. Es posiblemente la obra más completa de los arquitectos Pedro y Andrés de Vandelvira. Fue proyectado por Pedro de Vandelvira que murió cuando comenzaba a realizarse la cimentación del edificio y continuo la obra su hijo Andrés.
El edifico cuenta con una sobria fachada que contrasta con un interior sorprendente, la distribución se realiza en base a un gran patio central, con doble arcada. La estructura cuenta con dos torres a los extremos de la fachada principal con cubiertas de cerámica vidriada, y otras dos torres para la gran capilla central.
Destaca en su interior la escalera decorada con pinturas al fresco realizadas por Pedro de Raxis y Gabriel Rosales.
Fue concebido originalmente como una obra benéfica por Don Diego de los Cobos y Molina, obispo de Jaén, y el edificio comprendía un hospital para enfermos pobres, una iglesia, un panteón y un palacio.
El edificio fue fundado bajo la advocación del patrón de España, por lo que Santiago preside la fachada principal, así como el retablo mayor y la reja de la iglesia.
Mantuvo funciones hospitalarias hasta el año 1975, siendo actualmente un centro cultural y multifuncional de gran importancia en la vida sociocultural de la ciudad.
Fue declarado monumento arquitectónico histórico-nacional en 1917.